摘要

既往研究结果提示，PARP抑制剂与PD-1单抗有协同抗肿瘤作用。本研究发现尼拉帕利联合帕博利珠单抗治疗进展期或转移性三阴性乳腺癌安全有效，在BRCA基因突变的患者群体中，疗效更佳显著，客观缓解率为47%，疾病控制率80%，中位无进展生存期8.3个月，联合治疗方案在BRCA基因突变的患者群体中显示出了非常广阔的应用前景。

研究背景

三阴性乳腺癌（TNBC）预后差于其他亚型，10年生存率不足50%。研究显示，进展期TNBC使用紫杉醇或含铂化疗的中位无进展生存（PFS）为4～6个月，中位总生存11～17个月；初治转移性TNBC接受抗程序化死亡配体1（PD-L1）抗体阿特利珠单抗联合白蛋白紫杉醇，较单独化疗方案显著改善PFS，已获FDA加速审批。通常抗PD-1/PD-L1抗体单药治疗的反应率5%～23%，TMB高或PD-L1阳性肿瘤可获得更高的反应率，但总体而言，仅有较少患者可获得较长的应答时间，亟需疗效标志物筛选优势人群接受准确的治疗方案。

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）的作用是检测并修复DNA损害，PARP抑制剂通过阻断这一过程导致细胞死亡，特别是细胞已有同源重组修复缺陷（HRR）时。BRCA1和BRCA2突变（tBRCAmut）可引起HRR缺陷，基底型TNBC中有20%～25%患者存在此种改变。一项关于PARP抑制剂奥拉帕利的Ⅲ期研究中，BRCAmut TNBC亚组患者的客观反应率（ORR）55%，与其他治疗患者相比，PFS获益明显（5.6和2.9个月）。Talazoparib 3期研究中，BRCA胚系突变TNBC的ORR为62%，PFS为5.8个月，非BRCA突变者PARP抑制剂单药治疗无效。

研究方法

本研究为开放式单臂Ⅱ期研究，招募55例符合条件的进展期或转移性TNBC患者，不考虑BRCA突变状态或程序化死亡配体1（PD-L1）表达。数据收集自2017年1月3日至2018年10月29日，患者每日一次口服尼拉帕利200mg，每21天为1周期，第1天静脉滴注帕博利珠单抗200 mg。主要研究终点是客观反应率（ORR），根据实体肿瘤反应评价标准1.1版。次要研究终点为安全性、疾病控制率（DCR，完全缓解+部分缓解+疾病稳定）、反应持续时间（DOR）、无进展生存（PFS）和总生存。

研究结果

共纳入55例女性患者，中位年龄54岁，5例完全缓解，5例部分缓解，13例疾病稳定，24例疾病进展。可评价人群（n=47）中， ORR患者10例，21%（90%CI，12%－33%），DCR 23例，49%（90%CI，36%－62%），数据截止时仍未达到中位DOR，7例患者仍在治疗中（图1）。15例BRCA突变肿瘤中，ORR 7例，47%（90%CI，24%-70%），DCR 12例，80%（90%CI，56%-94%），中位PFS为8.3 个月。27例BRCA野生型肿瘤中，ORR 3例，11%（90%CI，3%-26%），DCR 9例，33%（90%CI，19%-51%），中位PFS为 2.1个月（图2和3）。3级及以上常见不良反应为贫血（10例[18%]）、血小板减少（8例[15%]和疲劳（4例[7%]）。免疫相关不良事件8例（15%），3级2例（4%），未发现新的安全性事件。

图1. 所有患者和有效性可评估患者中最佳肿瘤治疗反应

图2. 有效性可评估患者中采用标志物定义的治疗反应率

图3. 尼拉帕尼联合帕博利珠单抗在不同标志物下的抗肿瘤活性

讨论

TOPACIO研究报告了PARP抑制剂和免疫检查点抑制联合治疗转移或进展期伴或不伴BRCA突变TNBC的安全性和有效性，主要研究终点并未达到预定统计标准，但尼拉帕尼联合帕博利珠单抗表现出非常有前景的持久获益，50%可评价患者的疾病得到控制，近1/4可评价患者有客观治疗反应，中位DOR尚未达到，有治疗反应的10例患者中，7例仍在治疗中，8例治疗超过1年，提示PARP抑制剂联合PD-1阻断可能改善DOR。

特别重要的是，本研究方案对BRCAmut或PD-L1阳性肿瘤治疗活性更明显。可评估患者中，尼拉帕尼联合帕博利珠单抗的ORR为21%，高于抗PD-1/PD-L1抗体单药治疗的ORR，反应率的增加并非完全由tBRCAmut所致，因为3例tBRCAwt患者也获得完全缓解，其中2种亦缺少其他HRR通路突变。tBRCAmut患者联合治疗的ORR为47%，与胚系BRCAmut TNBC单药奥拉帕尼治疗的ORR相似，但本研究中患者的中位PFS为8.3个月，较胚系BRCAmut TNBC单药奥拉帕尼（5.6个月）或Ralazoparib（5.8个月）治疗延长近3个月。tBRCAmut肿瘤PD-L1表达高于tBRCAwt肿瘤，与既往其他类型癌症结果一致。BRCA突变乳腺癌缺乏有效的DNA修复，基因不稳定，突变负荷大，治疗可能依赖于PD-1/PD-L1途径的免疫检查点抑制。

无论单药还是联合治疗，免疫治疗获益表现为治疗反应持久或长期疾病稳定，本项研究的中位DOR（范围为4.6～15.9个月）尚未达到，而Talazoparib中位DOR为4.3个月。10例有治疗反应患者，2例（仍在治疗中）治疗反应持续时间超过1年，4例（均在治疗中）治疗反应持续时间9～12个月，3例（1例正在治疗）治疗反应持续时间6～9个月，8例接受治疗超过1年，2例tBRCAwt、1例tBRCAmut、1例tBRCA状态不明和疾病稳定者患仍在治疗中，无进展时间已超过6个月。

既往未接受过含铂化疗患者的有效率较接受过含铂化疗的患者更高，但可信区间重叠，这一结果与Talazoparib治疗乳腺癌的研究结果一致，提示未接受过含铂化疗的患者有更高的有效率。与单药治疗相比，尼拉帕利联合帕博利珠单抗未发生预期外安全事件。免疫相关不良事件的发生率无增加。

点评

PARP抑制剂联合抗PD-1抗体治疗进展期或转移性TNBC，BRCA突变阳性肿瘤患者获益更显著，且较单独PARP抑制剂治疗反应持续时间更为持久。虽然FDA已经批准了阿特珠单抗联合白蛋白结合紫杉醇在进展期三阴性乳腺癌中的应用，但其较单独化疗优势并不显著，且并未就优势人群进行探索。因此本研究发现BRCA基因突变的患者群体可以显著获益于PD-1单抗联合PARP抑制剂，将来可以继续探寻BRCAness或同源重组修复（HRR）基因是否可以作为免疫治疗获益人群，对适合接受免疫治疗或者免疫治疗联合其他治疗方案的人群进行精准挑选，使得乳腺癌的个性化治疗再上更高的台阶。

参考文献：Open-Label Clinical Trial of Niraparib Combined With Pembrolizumab for Treatment of Advanced or Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. JAMA Oncol.