摘要

奥希替尼一线治疗EGFR突变转移性非小细胞肺癌的疗效已得到确认，其与其他药物联合能否进一步改善疗效，尤其是对中枢神经系统转移灶的控制值得进一步探索。本研究就此方向进行了初步探索，结果显示奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗转移性EGFR突变肺癌12个月时的PFS率76%，OS率80%，中位PFS 19个月，且耐受性良好，达到了研究预设终点，尤其是对中枢神经系统疾病有着更好的控制(6/6例患者的中枢神经系统病灶均获得部分缓解或完全缓解)，值得进一步探索。并且本研究探索出了治疗6周期EGFR基因ctDNA清除与否是此联合方案无进展生存期及总生存期的强力预测标志物，为临床区分患者治疗疗效维持时间及制定更加合理的全程治疗方案提供了强有力武器。

研究背景

表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）是EGFR突变转移性肺癌的一线治疗选择，奥希替尼作为第三代TKI，其一线治疗的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均优于一代TKI。TKI治疗肺癌虽疗效卓越，但不可避免发生耐药，而含铂化疗或血管内皮生长因子抑制剂与一代TKIs厄洛替尼或吉非替尼联合均可进一步改善PFS和OS。近50% EGFR突变肺癌发生脑转移，奥希替尼减少中枢神经系统（CNS）疾病进展的作用优于一代TKI，而且奥希替尼与贝伐珠单抗均可穿过血脑屏障，基于此，二者联合对CNS疾病可能会有更好的控制，且安全性可控。

研究方法

自2016年8月15日至2018年5月15日，共招募49例患者，均为转移性EGFR突变肺癌。研究1期阶段采用标准3+3剂量下调设计以确定奥希替尼与贝伐珠单抗最大可耐受剂量，2期阶段患者接受1期确定的最大可耐受剂量药物进行治疗，奥希替尼80mg/日，贝伐珠单抗15mg/kg每3周一次。主要终点是12个月时的PFS率，次要终点包括OS率、中位PFS、OS和联合治疗的毒性作用，并探寻患者治疗6周期时EGFR基因ctDNA清除与否，是否可以预测患者治疗的PFS及OS。

研究结果

49例患者中，34例为女性，中位年龄60岁（36-83），12个月时的PFS率76%，OS率80%，中位PFS 19个月（图1）。6例患者有可测量的CNS病灶，CNS病灶均获得部分缓解或完全缓解。6周时如果仍可检测到EGFR突变循环肿瘤（ct）DNA的患者，PFS较差（6周时EGFR突变 ctDNA清除者，PFS为16.2个月；6周时未清除者PFS为9.8个月；P = .04），OS亦较差（6周时EGFR突变 ctDNA清除者，OS仍未达到；6周时未清除者OS为10.1个月；P = .002）（图2）。已明确的耐药机制包括鳞状细胞癌转化（n = 2），多形性癌转化（n = 1），获得性EGFR L718Q（n = 1）和C797S（n = 1）突变。

图1 奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗结果。（A）每个患者的PFS和OS；（B）PFS曲线

图2 ctDNA与生存的关系。（A）PFS；（B）OS

讨论

这是首个探讨奥希替尼与贝伐珠单抗联合一线治疗EGFR突变肺癌的研究，该治疗耐受良好，毒性作用与每种药物单独使用时一致。主要终点12个月时PFS已达到，并且对于CNS转移的治疗也很有前景。组织和血的分子分析证实，组织学转化和靶点改变是部分患者发生耐药的机制。持续EGFR突变ctDNA阳性与疾病早期进展相关。

开展本项研究是基于既往研究显示，一代TKIs与血管内皮生长因子抑制剂联合不但可耐受，而且可改善疗效。本研究显示，二者联合治疗的中位PFS 19个月，与单独奥希替尼治疗的PFS相近，但本研究中有更高比例的患者存在脑转移（31%和19%），脑转移意味着疾病更具侵袭性，更短的PFS。而且本研究中有8例患者并无疾病进展，但却因不相关毒性作用而撤出研究，这也会影响结果。

本研究显示，奥希替尼联合贝伐珠单抗可有效阻止CNS疾病进展。由于本研究中CNS疾病患者数量较少，其结果仍需进一步确认。

本研究对3例患者治疗前后的肿瘤组织检测证实存在组织学转化，提示组织学检测的重要性，奥希替尼治疗后鳞癌或多形性转化较一代TKIs更常见。本研究中只鉴定了二个靶点突变耐药EGFRC797S和L718Q，但这二种改变在配对组织中也存在。上述结果强调ctDNA和肿瘤组织分析对于明确奥希替尼耐药机制可互为补充。

本研究还显示，EGFR突变ctDNA清除可能是早期预测治疗缓解的因素，与既往研究结果一致，显示6周时仍可检测到EGFR突变ctDNA与更短的PFS和OS相关，如果该结论可进一步得到确认，这将意味着持续检测到EGFR突变ctDNA可作为鉴定早期疾病进展或选择可长久获益患者的重要因素。

点评

本研究显示奥希替尼与贝伐珠单抗联合，不良反应没有超出预期，对疾病控制，尤其是中枢神经系统疾病的控制似乎更优。同时研究还显示，对于明确EGFR-TKI耐药机制不能单纯依循环肿瘤DNA（ctDNA），如果还能纳入肿瘤组织DNA及形态学检查将可能会发现更多的耐药机制。本研究还证实治疗6周期时血液EGFR基因突变的清除与否可能对疾病治疗反应及患者的总生存期有预测作用，提示ctDNA动态监测的重要性，求臻医学多款检测产品现已支持后续动态监控，可有效提示治疗的早期耐药并可依据耐药机制提供进一步治疗方案，将多种治疗手段的效力发挥至极致。

参考文献：

Effect of Osimertinib and Bevacizumab on Progression-Free Survival for Patients With Metastatic EGFR-Mutant Lung Cancers. A Phase1/2 Single-Group Open-Label Trial. JAMA Oncology. 2020