摘要

既往研究证实，即便当肿瘤患者处于终末期，一般状态差，肿瘤负荷很高时，靶向治疗仍可为特定的基因突变患者的肿瘤显示出极好的治疗活性，进而可以快速改善患者状态，称之为“Lazarus反应”。由于临床阶段对“Lazarus反应”的普遍认同，使得既往那些原本只能接受最佳支持治疗的这部分肿瘤患者的治疗决策发生了根本性变化，类似证据以靶向治疗为主。本研究则展示了免疫检查点抑制剂（ICIs）也可以像靶向治疗一样对终末期体力评分差且疾病负荷很高的微卫星不稳定肿瘤患者起到力挽狂澜的作用（Lazarus反应）：ORR为33%，6/27例为PR，3/27为CR，达到缓解的中位时间为3.1个月，中位显效缓解维持时间为16.9个月，mPFS为3.4个月，50.8%的患者OS为18个月。52%的患者在6周内体力状态可恢复到接近正常，30%的患者体力可在10周内恢复到完全正常。本研究证实即便是体力状态很差的终末期肿瘤患者，依然有必要接受基因检测，筛选可能获益的靶向或免疫治疗，进而获益于近年间医学领域的显著进展，生存期及生活质量获得显著延长及改善。

研究背景

终末期肿瘤所致ECOG PS≥2患者接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的真实世界数据极为缺乏，因为这类患者均不被纳入临床研究，即使患者是临床研究较多，ICIs疗效较为敏感肿瘤（如非小细胞肺癌PD-L1≥50%或恶性黑色素瘤）数据依然缺失。进展期高度微卫星不稳定（MSI-H）肿瘤患者接受免疫治疗后可高达50%的客观缓解，且不受肿瘤原发部位影响。因此，MSI-H可作为预测生物标志筛选患者进行挽救性免疫治疗。本研究旨在评估抗PD-1/PD-L1治疗是否能够诱导MSI-H终末期癌症患者的“Lazarus反应”，带来有临床意义的获益。

研究方法

本研究采用多中心回顾性方式纳入MSI-H的转移性肿瘤患者，ECOG PS为2或3分（2分：能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半日间时间可以起床活动；3分：生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅），较差的体力评分并非并发症所致，至少一线治疗失败，接受抗PD-1±抗CTLA-4治疗。

研究结果

研究共纳入27例患者，包括6种不同类型肿瘤：结直肠癌（18例）、胃癌（5例）、胆道癌、胰腺癌、小肠癌和子宫内膜癌（各1例）。基线ECOG PS为2（74%）或3（26%）。本研究总体客观缓解率为33%，其中6例为部分缓解，3例为完全缓解，中位疗效达到缓解时间为3.1个月，中位疗效缓解持续时间为16.9个月（图1）。中位无进展生存为3.4个月（95% CI：2.3-NE），18个月总生存率为50.8%（95% CI：32.7-78.8）（图2）。基线变量与生存结局无关。52%的患者在中位时间6周内达到ECOG PS 1，30%的患者在中位时间10周内达到ECOG PS 0（图3）。

图1（A）患者ICIs治疗后最佳缓解瀑布图；（B）最佳肿瘤缓解和其动态变化的蜘蛛图；（C）治疗反应可评估患者的生存泳道图

图2 生存分析，总研究人群的无进展生存曲线（A）和总生存曲线（B）

图3 ECOG PS临床反应动态变化蜘蛛图，反应了患者治疗后PS的临床获益

讨论

ICIs的出现使得肿瘤治疗发生了巨大变化。抗PD-1/PD-L1药物耐受性良好，对预期寿命短的终末期高肿瘤负荷所致PS较差的部分患者，也可能有效并长期缓解，因此其临床应用具有合理性。然而，由于肿瘤免疫治疗缓解所需时间较长、高肿瘤负荷所致恶病质和全身炎症引起的免疫抑制以及对糖皮质激素支持性治疗的依赖，使得临床应用免疫治疗时需格外注意。

具体而言，终末期PS评分较差的肿瘤患者不能纳入免疫治疗研究，真实世界中抗PD-1/PD-L1治疗在ECOG PS 2的进展期黑色素瘤、非小细胞肺癌和尿路上皮癌患者中的有效性和安全性的研究几乎空白。终末期MSI-H肿瘤患者短的生命预期和ICIs治疗后可能发生 “Lazarus反应”、治疗成本和潜在毒性，这些都构成了挑战。

尽管受限于回顾性研究本质和小样本，但本项真实世界研究表明，终末期MSI-H且PS状态差的患者，接受PD-1/PD-L1治疗后的结果和安全性与临床研究中ECOG PS 0或1患者相似，因此不应忽视这类患者免疫治疗后可能获得完全缓解或长期缓解的机会。基线预后相关因素对免疫治疗结果没有显著影响，治疗结果主要与治疗本身的有效性相关，这一点与靶向治疗一致。一些疾病快速进展的患者可能会因为PS迅速恶化而错过ICIs治疗机会，因此与回顾性研究相比，前瞻性研究时纳入这类患者可能会影响总体治疗结果。本项研究中，状态差的患者接受ICIs治疗后并未发现新的安全性问题，但这可能是疾病进展导致死亡而掩盖了更多副作用的显现。

由于抗PD-1/PD-L1药物并非直接针对肿瘤细胞，其作用机理在于调整宿主免疫反应，因此治疗缓解反应会延迟出现，甚至缓解可以发生于第一次影像学评估后，而且不会出现迅速的症状和ECOG PS改善。如Checkmate142研究中纳入的是既往接受过治疗的MSI-H的转移性结直肠癌患者，纳武利尤单抗治疗缓解时间的四分间距上限为3.2个月，这意味着1/4患者在治疗3个月后才获得RECIST缓解。临床阶段应用免疫治疗预期寿命较短的终末期患者时，，可能会因为第一疗程治疗后尚未观察到患者症状及生活质量的显著改善而过早停药，但事实上可能会发生“延迟Lazarus反应”。

点评

临床实践中可考虑将MSI-H作为终末期PS评分较差肿瘤患者挽救性免疫治疗获益的预测标志物，筛选那些体力评分较差但有较高概率可能从免疫治疗获益的患者接受免疫检查点抑制剂治疗，以获取肿瘤及其带来症状的缓解及更长生存的机会。本研究结果提示除MSI-H肿瘤患者外，其他如恶性黑色素瘤、PD-L1≥50%非小细胞肺癌及肿瘤突变负荷较高的体力评分较差患者均有可能获益于免疫治疗。相对于最佳支持治疗或其他风险/效益比更低的标准治疗，免疫及靶向治疗可能是更有效且低毒的治疗选择，前提是在治疗前需接受基因检测，筛选到对应的疗效预测标志物，以确定精准的治疗方式。

参考文献：

Efficacy and Safety of Immune Checkpoint Inhibitors in Patients with Microsatellite Instability-High End-Stage Cancers and Poor Performance Status Related to High Disease Burden. Oncologist . 2020