摘要

免疫检查点抑制剂改变了转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）的整体治疗策略。研究表明，肿瘤组织检测的突变负荷（TMB）等基因组改变可以有效预测肿瘤患者接受免疫治疗的疗效及预后，但基于外周血检测的TMB （bTMB）的预测作用尚未得到有效确认。本研究结果显示bTMB≥20mut/Mb的NSCLC患者接受德瓦鲁单抗（PD-L1单抗）联合替西木单抗（CTLA-4单抗）治疗,其OS显著优于接受单药德瓦鲁单抗治疗或化疗的患者（21.9个月 vs 12.6个月 vs 10.0个月），提示患者接受治疗前，需密切关注肿瘤突变负荷及相关基因突变情况，以制定更为精准的治疗方案。

背景

德瓦鲁单抗（Durvalumab, 阿斯利康）是选择性高亲和性人免疫球蛋白G1单克隆抗体，可以阻止PD-L1与PD-1及CD80结合。据PACIFIC 研究结果显示，不可切除III期NSCLC患者接受含铂放化疗后无进展，接受德瓦鲁单抗治疗可显著获益。替西木单抗(Tremelimumab, 阿斯利康)是单克隆免疫球蛋白G2抗体，靶向细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4），阻止T细胞下调，延长T细胞活性，增强免疫功能。抗PD-1/PD-L1和抗CTLA-4治疗联合可能通过免疫检查点联合阻断而放大抗肿瘤T细胞作用或是发挥协同作用。I期和II期研究中德瓦鲁单抗联合替西木单抗显示对晚期NSCLC具有临床活性。

方法

MYSTIC是一项开放式III期随机临床研究，在17个国家203个癌症中心进行。患者为初治mNSCLC，无EGFR、ALK改变，1:1:1随机接受德瓦鲁单抗（4周1次，20mg/kg）、德瓦鲁单抗联合（4周1次，20mg/kg）替西木单抗（4周1次，1mg/kg，最多4次）或含铂双药化疗。主要终点是评估≥25%肿瘤细胞表达PD-L1（PD-L1 TC≥25%）患者接受德瓦鲁单抗或化疗治疗的OS，德瓦鲁单抗联合替西木单抗和化疗的OS及PFS，并对bTMB进行探索性分析。

结果

2015年7月21日至2016年6月8日招募1118例患者，各治疗组基线人口学和疾病特征平衡。488例PD-L1 TC≥25%患者中，德瓦鲁单抗组中位OS 为16.3个月，化疗组12.9个月（，P = .04[无统计学意义]）。德瓦鲁单抗联合替西木单抗组中位OS为11.9个月（P = .20）。德瓦鲁单抗联合替西木单抗组和化疗组的中位PFS分别为3.9个月和5.4个月（P = .71）。809例可评估bTMB患者中，bTMB≥20mut/Mb患者采用德瓦鲁单抗联合替西木单抗治疗的OS优于化疗者（中位OS分别为21.9个月和10.0个月）。369例德瓦鲁单抗治疗患者中55例（14.9%）发生治疗相关≥3级不良事件，371例德瓦鲁单抗联合替西木单抗治疗患者中85例（22.9%），352例化疗患者中119例（33.8%），这些不良事件分别导致2例（0.5%）、6例（1.6%）和3例（0.9%）死亡。

讨论

PD-L1 TC≥25%的mNSCLC患者中，与化疗相比，从统计学上，一线德瓦鲁单抗治疗并不能够显著改善患者的OS，但德瓦鲁单抗与死亡风险的数值降低有关（P = .04），24个月OS率为38.3%，较化疗的22.7%存在一定优势。PD-L1 TC为25%～49%的患者死亡风险与PD-L1 TC≥50%患者相似，与PD-L1 TC ＜ 25%患者相比死亡风险有所降低，表明PD-L1 TC≥25%是mNSCLC患者德瓦鲁单抗单药治疗获益的临界值。计划中亚组OS分析显示，德瓦鲁单抗组的HRs较化疗组改善，与OS终点一致，但由于各亚组患者数量较少，结果解释应谨慎，不过本研究结果与KEYNOTE-042等研究结果相似，III期PEARL研究将对此作进一步评估。此外PD-1/PD-L1抗体联合化疗已经成为许多mNSCLC患者的标准治疗，帕博利珠单抗联合化疗和阿特珠单抗联合化疗的OS HRs分别为0.49和0.79。3期POSEIDON研究显示，与化疗相比，德瓦鲁单抗联合化疗、德瓦鲁单抗联合替西木单抗和化疗可改善PFS，该研究正在评估是否可以进一步改善OS。

PD-L1 TC≥25%患者中，德瓦鲁单抗联合替西木单抗并未较化疗显著改善OS或PFS。相较于单药抗PD-1或PD-L1治疗中以PD-L1表达作为选择患者的生物标志物，TMB可能是更好的免疫联合治疗的标志物。有多变量分析表明，高TMB水平者接受免疫治疗可带来OS获益，然而高TMB的阈值在不同癌症类型间存在显著差异。既往NSCLC研究证明，不考虑PD-L1表达时，高tTMB肿瘤接受PD-1/CTLA-4联合治疗可改善PFS，但无论TMB高低，OS均相似。检测时间和肿瘤组织可用性一直是tTMB作为标志物时应关注的领域，本项研究中72.4%（809/ 1118）患者评估了bTMB，41.1%（460/1118）评价了tTMB，31.5%（352/1118）的患者可获得匹配的bTMB和tTMB数据，尽管样本类型和平台之间存在重要的技术差异，但观察到适度的相关性(Spearman ρ= 0.6;Pearson r = 0.7)，这与既往结果一致。本研究证明bTMB是合适的免疫治疗获益标志物，可能对克隆突变更有代表性，可以解释晚期NSCLC的异质性，但需要进一步验证。

本项研究首次根据NSCLC的OS改善分析得到了恰当的TMB阈值，并确定≥20 mut/Mb可预测德瓦鲁单抗联合替西木单抗治疗有OS获益。809例可评估bTMB患者中，211例（26.1%）bTMB≥20 mut/Mb患者中， 德瓦鲁单抗联合替西木单抗治疗者较化疗的OS改善具有显著性差异（HR，0.49，95% CI， 0.32-0.74），此外还为患者带来了PFS改善及客观缓解率提高，并且免疫治疗获益持久，2年生存率为48.1%，而化疗组仅为19.4%。bTMB<20mut/Mb患者中，德瓦鲁单抗联合替西木单抗与临床预后改善无关（OS HR，1.16，95% CI，0.93 -1.45）。bTMB≥20mut/Mb患者中，单独德瓦鲁单抗治疗与化疗相比，临床获益较小。因此，20mut/Mb临界值显示了替西木单抗在联合免疫治疗中的作用。

本项研究中德瓦鲁单抗和德瓦鲁单抗联合替西木单抗治疗的安全性和耐受性与既往研究数据一致，与化疗相比，≥3级治疗相关不良事件更少，不过与德瓦鲁单抗或化疗相比，德瓦鲁单抗联合替西木单抗可导致更高的停药率。

点评

PD-L1抑制剂德瓦鲁单抗联合抗CTLA-4抗体替西木单抗能够显著改善bTMB≥20 mut/Mb转移性非小细胞肺癌患者的总生存期，而其他人群不能有效从免疫治疗单药或联合治疗中获益。本研究结果提示非小细胞肺癌患者在接受类似治疗方案时，需充分重视基因检测的指导意义，最终获得更长的生存期及更为优质的生活质量。

参考文献：

Durvalumab With or Without Tremelimumab和Standard Chemotherapy in First-line Treatment of Metastatic Non–Small Cell Lung Cancer: The MYSTIC Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020