摘要

转移性胃癌（GC）预后极差，化疗仅能带来不足12个月的中位总生存期（OS）。分子层面来看，GC具有不同的基因突变谱，适合高通量测序发现对应的靶点进而选择合适的靶向药物给予精准治疗。本研究是转移性GC二线治疗（2L）的雨伞类研究，依据8个分子标志物将GC分为10组，采用相应靶向药物治疗，探索到MET基因扩增、PIK3CA基因突变等转移性GC患者群体可从对应的靶向治疗显著获益，为转移性胃癌患者治疗开启了崭新的大门。

研究背景

本研究旨在依据NGS测序结果对转移性GC进行分类，着重评估了8个生物标志物（RAS突变、TP53突变、PIK3CA突变/扩增、MET扩增、MET蛋白过表达、全阴性、TSC2缺失、RICTOR扩增），候选标志物包括TP53、PIK3CA、MET、EGFR、FGFR2、RAS和DDR通路。根据分子突变情况，患者的二线治疗分入了10个对应治疗组，治疗药物包括Capivasertib（AKT抑制剂）Savolitinib（MET抑制剂）、Selumetinib（MEK抑制剂）、Adavosertib（WEE1抑制剂）和Vistusertib（TORC抑制剂）等（图1）。

研究方法

通过NGS对接受一线化疗的转移性NSCLC（IRE队列，N=88）患者的SRP通路进行研究，同时分析DNA损伤反应通路（TP53、ATM和ATR）的突变情况。LAC患者还检测了pATR（磷酸化ATR） 和pATM（磷酸化ATM）的表达。两个独立队列（MSKCC、TCGA）共包含超过1400例进展期LAC的数据，用于评估结果的可重复性。

研究结果

研究共纳入772例GC患者，715例患者（92.6%）接受了测序研究。14.7%的患者最终接受了分子标志物指导的药物治疗（图1和2）。与常规二线化疗相比，分子标志物指导的靶向治疗患者有着令人鼓舞的治疗反应率和总生存（图3）。ctDNA分析表明，高MET拷贝数与Savolitinib治疗反应有明显相关性。针对测序结果分析发现，肿瘤基线阶段异质性影响标志物指导治疗的结果。

图1（A）VIKTORY研究设计；（B）患者分配

图2. 105例患者根据分子标志物分入治疗组，右侧为肿瘤特征（MMR状态、EBV、PD-L1表达）和共存分子改变

图3. 药物有效性数据。A）组1: Selumetinib（MEKi）/多西他赛-RAS畸变；B） 组2: Adovasertib （WEE1i）/紫杉醇-TP53突变；C） 组3: Capivasertib（AKTi）紫杉醇-PIK3CA突变；D）组4: Savolitinib （METi）-MET扩增

图4. 组1-4患者的分子突变和药物有效性。A） 治疗后肿瘤相较基线的最大变化；B） Savolitinib单药组患者的分子改变（组4）；C）Capivasertib/紫杉醇组患者的分子改变 （组3）

图5. 根据标志物指导2L治疗与传统2L治疗生存结果比较。A） OS 亚组分析；B）OS风险比; C）PFS亚组分析

讨论

本研究是关于进展期GC首个最大规模雨伞类研究，根据预定的基因生物标志物匹配相应治疗。在第4组中，MET扩增的患者接受Savolitinib治疗获得了高达50%（10/20）的客观缓解率（图3D、4A和4B）。Savolitinib是小分子可逆性MET激酶抑制剂，IC50为4nM，本研究中Savolitinib单药治疗组达到了预设的6周PFS率，值得将来在MET扩增GC（3-5%）患者中进一步验证疗效。MET扩增易见于HER2及EGFR扩增GC群体，并且血浆MET拷贝数与接受Savolitinib治疗的PFS密切相关；需要注意的是，MET扩增如同时伴有RTK（受体酪氨酸激酶）扩增，将导致Savolitinib治疗反应持续时间缩短或疗效较差，这有助于理解既往MET扩增患者治疗结果的差异，可能源于生物标志物选择的不完全。由于缺乏功能性验证，推测可能源于肿瘤没有共存RTK扩增时，会更多依赖MET信号，因此适合接受MET抑制剂治疗。还需注意的是，高水平ctDNA MET扩增者可更多获益于MET靶向治疗。

PIK3CA突变-Capivasertib组（组3）（图3C、4A和4C），治疗ORR为33.3%，而PIK3CA野生型-Capivasertib（组7）的ORR＜15%。Capivasertib是选择性全AKT抑制剂，能抑制AKT三种亚型（AKT1-3）的激酶活性。既往研究发现，PIK3CA的热点突变（E542K、E545K、H1047R）在不同分子亚型中的分布不同，PIK3CA激酶结构域H1047R突变更多见于MSI-H GC（＞80%），螺旋结构域E542K和E545K突变多见于MSS肿瘤。鉴于每个GC分子亚型（MSI-H、MSS、基因组稳定亚型或间充质亚型）的生存结果有很大差异，假定不同点突变对Capivasertib的敏感性不同，基于PIK3CA基因型，组3患者的疗效显著不同（图4C）。事实上，4例H1047R PIK3CA突变患者无一对Capivasertib有反应，相反，4/8例E542K突变GC患者对Capivasertib/紫杉醇联合治疗产生了持久疗效反应，3/4例EBV阳性（图3C，绿圈）。总之，Capivasertib/紫杉醇在PIK3CA E542K突变的MSS GC中显示出最高的抗肿瘤活性。

进展期GC的MAPK通路突变比率较高，VIKTORY研究探索了２种生物标志物用于选择Selumetinib（AZD 6244，ARRY-142886）治疗，Selumetinib是丝裂原活化蛋白/细胞外信号调节激酶（MEK）1/2的抑制剂，抑制RAF/MEK/ERK通路。研究证实KRAS突变不能预测GC对Selumetinib的反应，KRAS扩增/MEK-H不伴KRAS突变患者的治疗反应最持久（图3A、4A）。

最近研究强调了抗PD-1或PD-L1治疗在GC的重要性，特别是EBV阳性或高突变负荷或MSI-H或PD-L1联合阳性评分（CPS）≥ 1的转移性GC，研究观察到在Selumetinib/多西他赛可以诱导部分GC患者治疗后PD-L1 CPS＞10，此外还观察到PD-L1随治疗后肿瘤内CD8+淋巴细胞募集而变化。因此有必要在MSS GC中进一步探索Selumetinib联合抗-PD1治疗的疗效，这也凸显了PD-L1作为一种生物标志物的非静态性质，提示探索联合和/或序贯治疗策略可能会拓宽免疫检查点抑制剂的治疗范围。

本研究研究提示，通过肿瘤基因组分析匹配相应的治疗可以改善进展期GC的2L治疗结果（图5）；雨伞类研究可有效识别生物标志物-治疗的匹配。

点评

本研究再次证明了同病异治的可行性，分子标志物是精准指导治疗选择的关键因素；MET扩增、PIK3CA突变的GC患者可显著获益于Savolitinib、Capivasertib治疗，而Selumetinib则可通过改变肿瘤微环境PD-L1及CD8细胞数量，有望为部分患者的免疫治疗带来曙光；尽管胃癌异质性较强，但本研究的确在二线治疗阶段为部分患者带来了十分有力的治疗建议，相信后续会有更多胃癌患者可以获益于基因检测及对应的靶向治疗。

参考文献：Tumor genomic profiling guides metastatic gastric cancer patients to targeted treatment: The VIKTORY Umbrella Trial[J]. Cancer Discov.