摘要
研究背景
胆管癌（CCA）占所有胃肠道恶性肿瘤3%，根据肿瘤原发位置分为肝内CCA（IHCC，占所有CCAs的10%）和肝外CCA（EHCC，占所有CCAs的90%）。IHCC可再分为管周浸润型和管内生长型，后者较少见，预后较好，EHCC可位于肝门周围，累及胆总管分叉（占所有CCAs的40%）或远端（占所有CCAs的50%）。每种CCA亚型都具有独特的临床病理特征和独特的流行病学、发病机制及治疗策略。
多项基于CCA基因组特征的研究表明，IHCC和EHCC的突变图谱并不相同，但有相似之处，如p53和KRAS突变高发。IHCC最常见突变是FGFR2（4-38%），其次是p53（3-38%）、IDH1/2（14-36%）、ARID1A（11-36%）和KRAS（9-24%）。EHCC最常见突变是KRAS（40-47%），其次是p53（18-45%）、CDKN2A（15-28%）和SMAD4（15-25%）
ERBB受体激酶家族包括ERBB1/EGFR、ERBB2/HER2、ERBB3和ERBB4，可通过激活多种信号转导途径如MAPK、PI3K、COX2、IL-6、VEGF和MET等促进肿瘤细胞生存、生长和迁移。
ERBB2信号通路的活化主要源于两种基因变异：（a）ERBB2基因扩增/过表达，导致ERBB2 过度二聚体化/活化，或（b）ERBB2点突变亦可造成ERBB2 过度活化。野生型ERBB2扩增或过表达见于20%的乳腺、胃和胃食管交界腺癌，常规采用免疫组化和荧光原位杂交进行评估，但ERBB2点突变只有通过NGS才能进行有效评估,但是NGS并非常规临床推荐检测手段。有研究表明，传统的ERBB2病理学评估无法对突变进行充分检测， 27个不同组织来源的7,300个肿瘤样本,利用NGS方法评价ERBB2突变情况，结果表明389个肿瘤样本存在（5.3%）ERBB2异常，131个（33.6%）为ERBB2激活突变，246个（63.2%）ERBB2扩增，这意味着常规病理评价会导致约1/3的HER2基因变异不能检出。值得注意的是，ERBB2和ERBB3异二聚体化可产生强大的刺激因子复合物，介导细胞癌变，由于ERBB3本身没有激酶活性，目前研究中对ERBB3变异患者给予HER2抑制剂治疗。
目前认为ERBB2对CCA发病至关重要，ERBB2过表达和过度活化贯穿胆管癌形成全程。研究已明确定ERBB2在CCA中的致癌作用，包括：（1）激活MAPK信号通路，触发细胞增殖和迁移；（2）激活PI3K-AKT通路下游的mTOR信号通路进而抵抗凋亡；（3） mTOR信号通路激活后导致VEGF过表达。上述三种途径非常活跃，特别是在ERBB2/ERBB3异二聚体存在时。ERBB2参与的其他途径包括：（4）COX-2表达水平上调，导致PGE2过量产生，介导有丝分裂、血管生成和抗凋亡信号；（5）ERBB2的致癌性与MET的致癌性协同，MET与ERBB2类似，在胆管癌过表达，通常与ERBB2异常伴随发生。此外，体内外研究均表明，在大鼠和小鼠胆管细胞系以及转基因大鼠的胆管系统中，ERBB2同源物Neu过表达具有高度致瘤效应（100%外显）。
研究方法
IHCC和EHCC组织样本进行NGS检测，并对接受抗HER2治疗患者的临床结果进行评估。
研究结果
图1 1615例IHCC（a）和248例EHCC（b）经NGS检测发现的ERBB家族基因变异
图2 病例3曲妥珠单抗治疗前后肿瘤突变模式的演变：治疗前ERBB2基因存在S310F突变，JAK2基因存在V617F突变；治疗耐药后出现了新的突变克隆，出现MYC基因L114R突变并完全取代了ERBB2突变
讨论
不可切除/转移性CCA预后较差，化疗可延长生存，目前研究正在评估生物制剂和免疫治疗的疗效，主要集中于FGFR2通路。随着对CCAs基因组变异图谱的研究深入， CCA获得了更多的靶向治疗机会。这项研究对1,863例CCA进行NGS检测并分析了ERBB信号通路变异情况，结果显示IHCC中ERBB家族基因变异发生率7.6%，EHCC中为15.3%，其中大部分是ERBB2变异， IHCC和EHCC分别为4.2%和9.7%。
这项研究结果与既往一致，即EHCC的ERBB2通路变异发生率介于0 - 20%，但IHCC的ERBB2通路变异发生率高于既往结果。这项研究中，ERBB2变异代表了多数ERBB家族变异：IHCC中55.2%，EHCC中63.3%。ERBB2变异类型中，23.8%IHCCs和53.6% EHCCs携带ERBB2点突变；66.6% IHCCs和41.2% EHCCs携带ERBB2扩增；9.5% IHCCs和4.1% EHCCs有多个ERBB2变异。ERBB2信号通路不仅有多种治疗选择，其独特的生物学行为在多种癌症中也已得到证实，乳腺癌即便经过长时间抗ERBB2治疗，该通路功能仍保留，但胃癌经曲妥珠单抗治疗后，NGS检测发现ERBB2扩增缺失。这种不同的生物学行为在CCA中的表现需要进一步明确。此外，NGS能提供完整的ERBB/EGFR通路分析，展示了更为吸引人的治疗靶点ERBB3。
这项研究中三例ERBB通路突变患者，经过一线和后线抗HER2治疗均取得了临床获益，第一例表现为疾病稳定，疗效受到了慢性并发症影响；第二例抗HER2治疗前体能状态不佳，经治疗后临床状况和生活质量显著改善；第三例也是临床改善，但抗HER2治疗后ERBB2突变克隆消失（图2）。
目前，有研究正在评估CCA中抗HER2与化疗联合治疗的作用，包括GEMOX联合曲妥珠单抗或拉帕替尼治疗HER2阳性CCA，抗HER2单药TDM1治疗转移性胆管癌或胰腺癌，ASCO的TAPUR 研究正在评估FDA已获批靶向药物用于治疗所有携带敏感基因变异的晚期癌症患者，其中也包括HER2变异的CCA。这些研究将会提供更多的证据。
点评
