摘要
2020年，美国FDA批准帕博利珠单抗用于高肿瘤突变负荷（TMB-H：≥10 mut/Mb）的实体瘤患者，但此TMB 通用阈值的疗效预测价值未明确。本研究回顾性分析了1689例应用免疫治疗的MSS实体瘤患者，在包括肉瘤、结直肠癌、胰腺癌、间皮瘤、卵巢癌、肝内胆管细胞癌等多种实体瘤中，TMB-H患者接受免疫治疗可以获得更好的有效率，其中黑色素瘤疗效最好，应答率可高达53%。免疫治疗前进行TMB检测可对免疫治疗疗效进行有效预判，提示临床阶段应充分重视TMB的检测意义，希望未来免疫治疗能为更多“无药可用”的MSS型肿瘤患者带来生存获益。
研究背景
免疫检查点抑制剂（ICIs）已广泛应用于多种实体瘤，但多数患者并未从中获益。既往认为肿瘤突变负荷（TMB）与ICI疗效及生存相关。2020年，基于Keynote-158研究（入组9种不同肿瘤类型的81例TMB-H且MSS患者），FDA批准帕博利珠单抗用于高肿瘤突变负荷（TMB-H：≥10 mut/Mb）的实体瘤患者。但迄今为止，尚无来自独立数据集的证据表明ICI治疗MSS患者时应用10 mut/Mb作为TMB通用阈值预测免疫治疗疗效的有效性。
研究方法
研究纳入来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心的1678例接受免疫治疗的MSS型晚期实体瘤患者，共纳入16种肿瘤类型，均经MSK-IMPACT或其他FDA批准的NGS平台进行肿瘤组织和配对血液样本的基因检测。
研究结果
TMB 通用阈值为10的肿瘤ICI治疗ICI治疗应答率
图2. 总体人群中基于TMB的应答率。A. 应用通用TMB阈值进行分类；B. 应用TMB百分位数进行分类
基于肿瘤类型使用特异TMB阈值的肿瘤应答率
不同肿瘤类型之间TMB的分布及TMB-H的定义均不同。本研究针对每种肿瘤类型均采用特异阈值进行分类。在此分类定义下，约27%的肿瘤为TMB-H。不同肿瘤类型免疫治疗应答率波动较大，从胰腺癌的4%到黑色素瘤的70%。16种肿瘤中，共14种肿瘤的高应答率与组织特异TMB阈值定义下的TMB-H有关。
之前未经FDA获批适应症的肿瘤ICI治疗应答率
讨论
点评
本研究证实在多种类型肿瘤中，TMB≥10 mut/Mb的患者接受免疫治疗应答率较高，且在特定癌种中，随着TMB百分位的上升其应答率也呈现上升趋势，TMB可以成为第二个泛实体瘤免疫治疗生物标志物。但临床实际工作过程中，TMB的检测仍有很多问题需要解决，例如TMB检测依赖于NGS大panel（或WES）进行检测，不同的基因数量、捕获区域、胚系过滤方法、突变类型、突变阈值和测序深度都会对TMB准确性造成影响，且不同的算法也会影响TMB的预测值。未来需要对TMB检测进行标准化，以确保可靠性，可重复性和临床实用性。同时也期待开展基于中国人群的TMB疗效研究数据报道，进一步扩大国内免疫治疗适用人群，为更多患者带来生存获益。
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参考文献：
Response Rates to Anti–PD-1 Immunotherapy in Microsatellite-Stable Solid Tumors With 10 or More Mutations per Megabase. JAMA Oncology. Feb 2021.
