肿瘤的治疗，已从传统的放化疗逐步发展到精准治疗或个体化治疗阶段。精准诊疗，诊断先行，基因检测是精准治疗的基础，且随着技术发展和测序成本的下降，其应用场景也愈加广泛。对于肿瘤患者或家属，基因检测究竟有哪些指导意义呢？大部分肿瘤患者或家属，仍旧云里雾里、一知半解。今天，在世界癌症日到来之际，求臻医学针对肿瘤患者基因检测的意义及必要性进行了详细梳理，希望读者能有所收获。

肿瘤患者的治疗，病理分型是关键，不同病理亚型在治疗和预后方面可能有显著差异。然而临床实践中，不乏有肿瘤患者无法通过常规病理检测确定病理亚型，这类肿瘤的诊断依赖于基因检测，如骨与软组织肿瘤，亚型多、诊断难、预后差。《骨与软组织肿瘤二代测序中国专家共识》中推荐常规病理学检查不能明确诊断或常规分子学检测结果为阴性的骨与软组织肿瘤患者进行二代测序技术（NGS）检测；2022年《CSCO软组织肉瘤诊疗指南》同步推荐组织免疫组化病理学诊断和分子标志物基因检测以辅助评估肉瘤患者的具体亚型，指导个体化治疗。

此外，基因检测还可评估脑胶质瘤分子分型和预后情况，2016 WHO中枢神经系统肿瘤分类整合了表型和基因型特征进行肿瘤分类，目前主要的分子病理标记物包括：IDH1/2突变、染色体1p/19q 联合缺失、MGMT甲基化、TERT突变、H3F3A/HIST1H3B突变、BRAF突变等。组织特征相同或相似的胶质瘤可以具有不同的分子遗传学背景，这些分子标志物对脑胶质瘤的个体化治疗及临床预后判断具有重要意义。在肾癌和血液系统肿瘤中基因检测辅助病理分型也有应用证据。

基因检测助力评估预后和复发风险，数据显示，目前应用最为成熟的癌种是乳腺癌。2023年最新版乳腺癌NCCN指南（2023.V1版）中提到的推荐证据等级为1级的乳腺癌预后多基因检测产品是乳腺癌21基因（Oncotype DX®）和70基因（MammaPrint®），可用于预测评估术后局部区域复发风险和远处转移风险，分数越高，复发可能性越大，也越能从化疗中获益。

其它癌种关于预后和复发风险评估研究最多的是基于ctDNA的MRD（微小残留病灶）检测，根治性切除术后MRD阳性提示复发风险高，需进行更密切的随访管理并考虑更积极的干预策略。此外，关于个别癌种的单基因研究，如关于肺癌的《基于分子标志物的NSCLC术后复发预测专家共识》中就提到携带EGFR、ALK和KRAS等驱动基因突变的患者预后较差。

此外，基因检测还可用于辅助判断多原发肺癌和肺内转移，两者治疗方式和预后截然不同，前者最主要的治疗方式为手术切除，预后较好，后者往往需要系统治疗且预后较差。在肺癌中《多原发早期肺癌诊疗专家共识》中提到病灶间无相同驱动基因突变时，可诊断为多原发肺癌；病灶间共享至少两个相同的驱动突变或具有相同的罕见突变，可诊断为肺内转移。

靶向药物，顾名思义就是能够“精准打击”携带特定基因突变的肿瘤细胞，同时不会杀伤周围的正常组织细胞，副作用小，疗效好。早在2020年12月28日，国家卫健委发布的《抗肿瘤药物临床应用管理办法（试行）》就明确指出：对于有明确基因靶点的药物，必须遵循靶点基因检测后方可使用的原则。现对常见癌种NCCN指南推荐检测基因总结如下。

表1. 常见癌种NCCN指南推荐检测基因

值得注意的是，有些靶向药已经从最初的针对单癌种单靶点的治疗进阶到针对于特定基因不限癌种的广谱抗癌时代！目前FDA批准上市的泛癌种靶向药有：靶向NTRK融合的药物拉罗替尼或恩曲替尼，靶向BRAF V600E突变的达拉非尼+曲美替尼。有望进军泛癌种靶向药的药物还有靶向RET融合的塞尔帕替尼、靶向FGFR突变/融合的厄达替尼、靶向NRG1融合的瑟瑞妥单抗和靶向HER2的DS-8201等，在多种实体瘤中均有不错的治疗效果。这些药物为肿瘤患者带来新的治疗选择！

但是，肿瘤靶向治疗一般都会出现耐药性，这是一个不可避免的重要问题。肿瘤细胞的基因组是不稳定的，基因是可以持续突变的，随着治疗时间的推移，肿瘤患者可能会出现新的不同突变，进而产生耐药并导致疾病进展，这时候就需要再次进行基因检测，明确耐药原因并针对耐药机制选择新的治疗方案。有很多临床个案显示，耐药后无其他更好的治疗选择时，根据“异病同治”理念，跨癌种用药也是有机会获益的。

近年来，免疫治疗已经逐步改变肿瘤临床治疗格局，开启肿瘤治疗新纪元。目前研究较为深入的疗效预测标志物有PD-L1表达、TMB（肿瘤突变负荷）和MSI（微卫星不稳定性）。这三个标志物相互独立，但也有一定相关性，PD-L1表达阴性的患者为TMB-H或MSI-H的概率高于PD-L1表达阳性的患者，MSI-H（微卫星高度不稳定）与TMB-H（高肿瘤突变负荷）呈正相关。Foundation Medicine的10万病例研究显示：在MSI-H的患者中，97%的患者TMB≥10 Muts/Mb，83%的患者≥20 Muts/Mb，反之，只有16%的TMB-H患者为MSI-H。所以单独测任一分子标志物都可能会使患者错失免疫治疗机会。

其它可以预测免疫治疗疗效的分子标志物还有POLE/POLD1突变。有研究表明，在接受免疫治疗的实体瘤患者中，携带POLE/POLD1突变的患者中位总生存期为34个月，显著高于未携带者（18个月），且这种预测作用独立于MSI-H。KRAS、TP53、CD274、PBRM1和DDR基因等变异也提示患者可能使用免疫治疗疗效较好。EGFR和ALK等驱动变异提示肺癌免疫治疗疗效较差。

免疫治疗虽好，但部分患者在免疫治疗后会出现肿瘤快速进展现象，称为“超进展”。

有研究提示，携带MDM2/4扩增，11号染色体13区扩增（CCND1、FGF3、FGF4、FGF19）的患者发生免疫超进展概率很高，选择免疫治疗需谨慎。还有部分患者接受免疫治疗后会出现影像学先进展再缓解的现象，即所谓的“假性进展”，假进展与超进展在影像学上很难区别，除了通过观察有无新发病灶和疾病症状是否缓解去做辅助判断，还可结合ctDNA（循环肿瘤DNA）的动态变化去做判断。

假性进展的患者，ctDNA水平将迅速且持续低降低；而对于真进展患者，ctDNA水平表现为显著增加。通过基因检测，筛选免疫药物有效人群的同时，检测患者是否带有超进展风险基因，并在治疗过程中进行ctDNA的动态检测与疗效评价，这也许是未来实现精准免疫治疗的有效举措。

约5-10%的肿瘤与遗传相关，其中乳腺癌、卵巢癌、胃肠道癌症、胰腺癌、前列腺癌的遗传因素占重要作用，携带胚系致病性突变的人群，患肿瘤的风险更高。通过肿瘤遗传基因检测，可以有效评估肿瘤的遗传性，帮助患者家属明确患癌风险，提早预防。目前，与遗传性肿瘤相关的易感综合征主要有以下10种，均属于常染色体显性遗传（autosomal dominant，AD），有50%的概率遗传给子女。

表2. 遗传性肿瘤综合征及相关基因

综上，基因检测在肿瘤患者的精准诊疗中扮演重要角色，可辅助确定肿瘤病理亚型并指导患者药物选择、评估肿瘤遗传倾向、预测预后及复发风险。常见的基因检测技术包括荧光原位杂交技术（FISH）、聚合酶链反应（PCR）、一代测序技术（Sanger测序）以及NGS等。每种检测方法都有各自的优缺点，其中NGS是大规模平行测序，可一次检测获取全面检测信息，针对于病理标本有限或复杂变异有较好的检出率，目前应用较为广泛。建议肿瘤患者在基因检测前咨询医生，根据癌种、指南建议、临床分期、检测目的、目前治疗阶段和经济能力等因素综合考量不同的检测策略/套餐，并且选择合适的，专业、正规、资质齐全的基因检测机构进行检测。