摘要

既往研究表明，PIK3CA基因突变的激素受体阳性/HER2阴性早期乳腺癌（eBCs）患者预后较好，但PIK3CA基因突变的转移性乳腺癌（mBC）患者的分子特征及预后情况并不明晰，而更好地了解PIK3CA突变mBC特征，对促进PI3K抑制剂的发展和应用非常重要。本研究表明，PIK3CA突变的HR+/HER2-的mBC和三阴性乳腺癌的中位总生存期(mOS)显著差于对应野生型患者(分别为 19.6个月vs 23.5个月,P=0.04；14个月 vs 24个月，P=0.03），而已有研究证实PI3K/AKT抑制剂提示使得这条通路突变的患者获益，提示了临床常规检测PIK3CA和其它共突变基因状态的重要性。

研究背景

磷脂酰肌醇3-激酶（PI3Ks）介导磷脂酰肌醇4，5-二磷酸（PIP2）向磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸（PIP3）转化。IA类PI3K为异二聚体，具有催化亚基（p110α）和调节亚基（p85α）的作用，通过PI3K/AKT/mTOR信号通路控制细胞生长、增殖、代谢和迁移，作用非常关键，有研究表明，PI3K/AKT/mTOR信号通路在高达70%的人类肿瘤中上调。PIK3CA基因编码IA类PI3K激酶催化亚基（p110α）的α-异构体，PIK3CA突变在eBCs发生率20%～40% ，在激素受体阳性（HR+）患者群体中发生率更高。PIK3CA突变最常发生的三个热点是10号外显子的p.E542K和 p.E545K以及21外显子号的p.H1047R。

研究方法

本研究共分析了649例mBC患者的基因状态。采用全外显子分析PIK3CA突变mBC的突变特征（n=617），采用NGS和数字PCR分析患者血液标本，评估化疗期间PIK3CA基因突变情况的预后价值（n=44）。

研究结果 

28%（104/364）HR+/HER2-肿瘤和10%（27/255）三阴性乳腺癌（TNBC）携带PIK3CA突变（P<0.001）。与PIK3CA野生型相比，PIK3CA突变HR+/HER2-mBC对化疗不敏感（P=0.002）（图1），中位总生存期（mOS）较差（23.5 个月vs 19.6个月,P=0.04]（图2）。PIK3CA突变 HR+/HER2-mBC患者MAP3K1基因突变较多（15%和5%，P=0.0005）（图3）。转移性TNBC（mTNBC）患者中，PIK3CA基因突变型和野生型患者的中位OS分别为24和14个月（P=0.03）（图2）。进一步分析mTNBC中PIK3CA突变的分布，6%（9/138）原发灶中没有HR表达的患者以及36%（14/39）原发灶中有HR表达的患者携带PIK3CA突变（P<0.001）。1～3个周期化疗后血液中PIK3CA基因突变可检出的患者其OS较差（P=0.007）（图4）。

图1 （A）根据PIK3CA突变状态，HR+/HER2-mBC的化疗反应率；（B）根据PIK3CA突变状态，mTNBC的化疗反应率

图2  Kaplane-Meier曲线（A）根据PIK3CA突变状态，HR+/HER2-mBC的OS；（B）根据

PIK3CA突变状态，mTNBC的OS

图3  采用全外显子测序分析HR+/HER2-mBC中，不同PIK3CA突变状态下，14个驱动基因的变化

图4 根据化疗期间血液中PIK3CA突变残留水平，Kaplane-Meier的OS曲线

讨论

本研究中，总计有22%的所有乳腺癌患者及28%的HR+/HER2-mBC患者携带PIK3CA突变，与eBC相似。HR+/HER2-mBC携带PIK3CA突变时对化疗疗效较差，预后不良，这些发现与PI3K/AKT信号通路激活介导乳腺癌化疗耐药的研究结果一致，而这些患者在后续治疗中可能会更获益于PI3K/AKT通路的抑制剂。

PIK3CA突变eBC经化疗±抗HER2治疗后，病理完全缓解率较差（PIK3CA突变与野生型分别为23.0%和38.8%，P<0.0001）。这些数据表明，PI3K抑制剂在一线化疗前应用也许更有价值。临床前研究显示，PI3K抑制剂与化疗联合具有很强的合理性。

PIK3CA突变患者的MAP3K1突变频率更高，该突变在eBC中反复出现，是驱动基因，与MEK通路激活相关。本研究显示，大约11% PIK3CA突变乳腺癌存在MAP3K1突变，与其他报告的结果一致。这一发现可促进临床阶段难治性乳腺癌患者PI3K与MEK抑制剂的联合应用。

此外，本研究还观察到PIK3CA突变与AKT1突变相互排斥，这一结果也与其他研究一致。早期TNBC患者中，PIK3CA突变与雄激素受体和顶浆细胞亚型相关，与免疫系统激活及PTEN基因突变负相关，同时25%～40%mTNBC患者检出了PI3K/AKT/PTEN信号通路改变，支持这些肿瘤中应用AKT抑制剂。本研究还表明，在转移性疾病情况下，61%的原发灶HR阳性的患者肿瘤中可检测到 PIK3CA突变，由于PIK3CA突变的Luminal 乳腺癌对PI3K抑制剂较为敏感，因此这部分患者可能会获益于PI3K抑制剂的应用，而且检测PI3K抑制剂对mTNBC的作用时，应根据原发灶的HR表达对患者进行分层研究。前期研究表明，PD-L1单抗可以使得部分mTNBC患者获益，本研究评估了PIK3CA突变是否与PDL1表达相关，结果未发现二者之间的相关性，提示PI3K抑制剂的应用可不考虑患者接受免疫治疗。

点评

本研究结果显示，PIK3CA突变HR+/HER2-mBC患者的治疗需求远未满足，PIK3CA/AKT抑制剂在临床阶段前景广阔。对于MAP3K1与PIK3CA共突变患者，有必要尝试PI3K抑制剂联合MEK抑制剂。对于原发灶为激素受体阳性的转移性三阴性乳腺癌患者，PI3K/AKT抑制剂也可以使相当部分的此类患者获益。本研究提示了多基因检测对乳腺癌患者的必要性，可提示相当部分乳腺癌患者临床疗效及预后可因靶向治疗而大幅提升。

参考文献：

Outcome and molecular landscape of patients with PIK3CA-muated metastatic breast cancer. Ann Oncol. 2020