摘要

既往研究报道，帕博利珠单抗可以为PD-L1阳性、三阴性或激素受体阳性/HER2阴性进展期乳腺癌患者带来获益，而免疫治疗联合化疗在其他很多肿瘤中也都有着非常显著的疗效。本研究结果证明，在新辅助治疗阶段，帕博利珠单抗联合化疗可以显著提高ERBB2阴性、HR阳性/ERBB2阴性及三阴性乳腺癌的pCR率（44% vs 17%，30% vs 13%，60% vs 22%）。这将进一步推动如PD-L1和TMB等分子免疫标志物在高危早期乳腺癌中的应用，近期报道TMB及PTEN基因失活突变分别为三阴性乳腺癌接受免疫治疗疗效的正向及负向预测指标，这些新进展将可以更为精确的为临床选择长久治愈患者群体提供有力帮助。

研究背景

大量研究表明，部分乳腺癌（BC）具有较强免疫原活性， 一些乳腺肿瘤中存在着大量淋巴细胞浸润，免疫浸润明显的乳腺肿瘤接受新辅助化疗疗效存在显著优势。帕博利珠单抗单药治疗进展期三阴性乳腺癌 （TNBC）及激素受体（HR）阳性乳腺癌的研究显示，非初治的进展期激素受体阳性BC和TNBC（12%和4.8%～18.5%）的治疗反应率不甚理想，KEYNOTE-086B队列研究数据中，初治、PD-L1阳性、进展期TNBC的单药治疗的客观缓解率为23%，Adams等研究报道，一线治疗时蒽环联合紫杉类化疗方案的客观反应率也同样为23%，尽管治疗反应率相似，但显然免疫治疗可以为显效患者带来更长的疗效维持时间。

2018年的一项Meta分析显示，辅助或新辅助治疗后早期乳腺癌患者5年远处复发率24.9% 。进展期ERBB2阴性乳腺癌免疫检查点抑制剂单药一线治疗的诱人前景以及其他癌种中免疫治疗联合化疗可以带来的获益，促使了帕博利珠单抗在新辅助治疗阶段联合标准化疗(NACT)研究的开展。

研究方法

本研究是一项正在进行的开放式、多中心、 适应性随机2期平台研究，自2015年11月至2016年11月，纳入了高危，II/III期、ERBB2阴性乳腺癌患者，对照组是标准NACT，治疗组是帕博利珠单抗+NACT，患者随机接受含紫杉和蒽环类药物的NACT或帕博利珠单抗+NACT治疗，随后接受根治性手术。主要研究终点是病理完全缓解 （pCR）率，次要研究终点是残余肿瘤负荷（RCB）和3年无事件（EFS）和无远处复发生存(RFS)。

研究结果 

纳入最终分析的250例患者中，181例随机分入标准NACT对照组，69例（其中40例HR阳性，29例三阴性）随机分入4个周期帕博利珠单抗+AC-T方案的研究组,评估两组pCR率。在ERBB2阴性、HR阳性/ERBB2阴性及三阴性患者群体中，研究组与对照组的预估pCR率分别为44% vs 17%，30% vs 13%，60% vs 22%。帕博利珠单抗将每组患者的RCB分布均降至疾病负荷较低位置。不良事件包括免疫相关的内分泌疾病，主要是甲状腺异常（13.0%）和肾上腺功能不全（8.7%）。获得pCR似乎可预测长期结果，其中帕博利珠单抗+NACT后达pCR患者的3年无事件生存率(EFS)高达93%。

表1 III期试验中4个周期的帕博利珠单抗联合紫杉醇和蒽环类药物在3个ERBB2生物标记物治疗成功的最终预测概率

图1 依据分子分型和pCR的EFS

讨论

本研究中采用免疫检查点抑制+NACT治疗高危、早期ERBB2阴性乳腺癌，三组不同乳腺癌特征患者的预期pCR率均提升至少2倍。值得一提的是自2010年本研究开始后，在其10项研究中，帕博利珠单抗是首个在HR阳性/ERBB2阴性乳腺癌患者群体中取得成功的药物。

这项研究中对照组的pCR率随时间进展一直保持稳定，但低于其他新辅助治疗研究中的结果，这是因为本研究是一项非盲研究，治疗反应不佳患者随时可能会调整治疗方案，这些病例无论治疗反应如何均被视为非pCR，3例帕博利珠单抗研究组患者和11例对照组患者因此被归类为非pCR。

研究并未发现紫杉醇激素预处理会干扰帕博利珠单抗的疗效，不过研究中糖皮质激素在前 2次（每周）紫杉醇输注无反应后就被停用，只有出现输注反应或需要处理不良反应时才常规使用。因为帕博利珠单抗单药治疗进展期乳腺癌的中位治疗反应时间为18周，最初担心 20～24周的NACT持续时间太短，可能无法观察到帕博利珠单抗新辅助治疗的获益。尽管我们在第3周的核磁共振成像中没有观察到完全缓解，但最终获得pCR的31例患者中有16例（52%）在第12周时肿瘤体积减少了95%以上，其余患者在24周时获得pCR。

帕博利珠单抗联合化疗的确会增加一些不良反应的发生几率，主要累及内分泌系统。甲状腺异常与既往研究结果相似，但肾上腺功能不全发生率高于既往研究，通常发生在帕博利珠单抗最后一剂治疗完成超过12周后，症状包括极度疲劳和恶心呕吐，5/6例需住院治疗，所有6例肾上腺功能不全持续存在，替代治疗反应良好。本研究中肾上腺功能不全发生率增高的原因不清楚，与临床病理特征无相关性，不能除外化疗或研究中激素预处理减少相关，但也可能只是样本量小所致的伪象，需要研究进一步确定不良反应的风险因素。

点评

免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗与联合新辅助化疗可显著提升高危、早期、HR+/ERBB2阴性以及三阴性乳腺癌的pCR率。这会进一步推进免疫治疗在高危早期乳腺癌中的应用，而以PD-L1,TMB等为代表的免疫分子标志物的筛选有望可以从中进一步筛选获得病理学完全缓解率较大的患者群体，而这部分患者在手术后即为无瘤状态，临床治愈几率将大大提示，将长远获益于免疫治疗的加入及对应分子标志物的筛选。

参考文献：

Effect of pembrolizumab Plus Neoadjuvant Chemotherapy on Pathologic Complete Response inWomen With Early-Stage Breast Cancer. JAMA Oncol. 2020