摘要

胆管癌（BTC）包括胆囊癌（GBC）、肝内胆管癌（ICC）和肝外胆管癌（ECC），该病侵袭性强，预后差。吉西他滨联合顺铂（GemCis）是进展期BTC的标准全身治疗，治疗患者的中位总生存（OS）不足1年。目前尚无分子靶向药物或免疫检查点抑制剂获批用于BTC治疗。本研究通过二代测序鉴定了BTC的遗传特征，发现IDH、FGFR及HER2等可作为治疗靶点，同时还发现DNA损伤修复通路基因突变可预测含铂化疗疗效，并有些患者可能获益于免疫治疗，提示胆管癌患者有望从分子标志物检测获得精准诊疗建议，生存期也将有所延长。

研究背景

研究者针对124例BTC患者（GBC25例，ICC55例，ECC44例）进行了二代测序测序，对112例无法局部切除或转移性疾病接受姑息性化疗的患者进行了生存分析。

研究结果

104例（83.8%）患者发现了遗传学变异，最常见的突变基因为TP53（44.4%）、KRAS（29.0%）、ARID1A（12.1%）和IDH1（9.7%），IDH1/2突变更多发生于ICC患者（23.6%，P=0.0002），明显高于GBC（4.0%）或ECC（2.3%），ERBB2/3突变仅见于GBC（20.0%）和ECC（11.4%）（图1）。携带TP53突变患者的总生存更短（OS为15.2个月和37.8个月，P=0.018），IDH1突变患者倾向于无进展生存延长（PFS 10.6个月和6.1个月，P=0.124）（图2）。54.8%的患者有作为靶点的遗传学改变，7.1%于临床研究中接受了适当的分子靶向治疗。DDR基因的体系突变和胚系突变率为63.5%，此类患者接受含铂一线化疗（n=88）有更长的PFS（6.9个月和5.7个月，P=0.013）和OS（21.0个月和13.3个月，P=0.009）（图3）。

图1胆管癌的基因突变热图

图2基因变异与生存

图3 根据DDR基因突变状态PFS（A）和OS（B）与含铂化疗的关系

表1可作为靶点的基因变异 

讨论

本研究显示了124例BTC患者靶向测序结果与治疗的相关性。TP53（42.7%）、KRAS（28.2%）和CDNK2A/B（11.3%）最为常见，与既往其他研究一致。TP53突变最常见于GBC，ERBB2突变则仅见于ECC和ICC。IDH1/2突变，是BTC中最有前景的治疗靶点，发生于10.5%的BTC患者中，ICC（20.0%）中更常见。FGFR改变是另一个很有前景的BTC治疗靶点，11%患者携带该改变，这一比例是既往报道的ICC患者携带FGFR改变的低值。

一些基因改变与生存结果相关，TP53突变与更差的生存结果明显相关，与既往报道一致。KRAS突变和IDH1突变患者倾向于分别具有更差和更好的PFS。虽然既往研究表明了其他遗传学改变对预后的影响，如BAP1突变，FGF途径改变、ARID1A突变和CDKN2A/B缺失，但本研究中未检测到这种关联，差异可能与患者基线异质性相关。

一直认为BTC很适合分子分类，包括FGFR和IDH抑制剂在内的各种靶向药物正在研究中，因此NGS分析可以提供与个体基因改变匹配的精准治疗。根据OncoKB分类，本研究中54.8%患者至少携带一种可作为靶点的的基因改变（表1），本研究中有8例（7.1%）患者接受了IDH1、FGFR或RAF1抑制剂治疗。几项FGFR改变患者的II期研究中，全FGFR抑制剂（Erdafitinib、Infigrinib或INCB054828）的客观缓解率为24%～46%，疾病控制率为76%～85%。FGFR融合患者较FGFR突变患者更可能受益于FGFR靶向治疗。最近一项评价IDH1抑制剂（AG-120）的研究报告，4/72（6%）携带IDH1突变的患者部分缓解和56%达到稳定疾病，证明AG-120有效性和安全性的III期研究在正在进行，其他IDH1和/或IDH2抑制剂正在研发。ERBB2扩增（8.9%）也是有前景的靶点，有报道HER2阳性BTC的抗HER2治疗的潜在活性，几项前瞻性研究正在进行中。

本研究数据还表明，DDR基因突变可能作为BTC含铂化疗反应的预测标志物。既往有研究认为，DDR有缺陷的肿瘤患者对含铂化疗有更好的反应，但BTC相关数据缺乏。本研究中，62.5%的患者携带DDR基因突变，与既往研究相似，一线含铂化疗后患者有更长的PFS（中位6.9个月和5.7个月）和OS（中位21.0个月和13.3个月）。此外，有DDR遗传学改变患者的ORR趋向于更高，因此进展期BTC患者靶向测定DDR突变可能有助于指导个体化治疗。本发现还表明，针对DDR机制的药物，如PARP、ATM/ATR和Chk 1/2抑制剂，还需进一步研究。

TMB-H被认为是各种类型癌症免疫检查点抑制剂治疗有效的生物标志物，本研究中约10%的BTC患者具有相对较高的突变负荷 ，即＞10个突变/Mb，这个结果远高于西方ICC患者的1.8%，中国数据也显示，10.9%的ICC患者的TMB＞20个突变/Mb。本研究中无高TMB（＞10个突变/Mb）患者接受了免疫检查点抑制剂治疗，因此无法直接推论TMB-H能否作为BTC免疫检查点抑制剂疗效预测的标志物，有必要进行更多研究确定能够预测BTC免疫检查点阻断治疗疗效的生物标志物。

点评

胆管细胞癌的遗传特征具有异质性，基因突变状态与解剖位置相关，TP53突变最常见于胆囊癌，ERBB2突变仅见于肝外胆管细胞癌与肝内胆管细胞癌，IDH1/2突变更常见于肝内胆管细胞癌；某些遗传学改变如TP53、KRAS和IDH1突变可能与生存相关；相当部分胆管细胞癌患者可能受益于IDH、FGFR及HER2抑制剂治疗；DDR有缺陷的BTC患者含铂化疗疗效更好，有利于指导个体化治疗。

参考文献：

Therapeutic relevance of targeted sequencing in management of patients with advanced biliary tract cancer DNA damage repair gene mutations as a predictive biomarker. EUR J CANCER