摘要

大部分早期乳腺癌患者可以获得临床治愈，但仍有少部分患者会不可避免地面临复发及转移，但针对这部分患者的复发及转移缺乏预测手段。本研究则在患者初诊及随诊时采集患者的外周血检测ctDNA，发现ctDNA可以有效预测患者的复发、转移风险，并可以在复发及转移前数月就有提示，展现了非常好的临床应用前景。

研究方法

这是一项前瞻性、多中心研究，纳入了170例早期乳腺癌患者，不考虑激素受体和Her2状态，均接受过新辅助化疗序贯手术治疗或手术治疗后序贯辅助化疗治疗。首先对原发肿瘤进行测序，有101例患者的肿瘤标本中检测到了体细胞突变，针对这些常见突变连续监测血液标本中的突变情况，随访第一年每3个月一次，其后每6个月一次。主要终点为无复发生存，采用Cox比例风险回归模型进行分析。

研究结果

主要队列的101例女性患者（平均年龄，54岁）中位随访35.5个月（四分位数范围，27.9～43.0个月），随访期间检测到ctDNA与复发相关（风险比25.2；95%CI，6.7～95.6；P＜.001）。任何治疗前、疾病诊断时检测到ctDNA亦与无复发生存相关（危险比5.8；95%CI，1.2～27.1；P=.01）（图1）,检测到ctDNA后中位时间10.7个月个月后会出现临床复发（95%CI，8.1～19.1个月），并且不论乳腺癌的亚型（图2）。23例患者中有22例（96%）通过ctDNA检测发现了颅外转移复发，仅有脑转移时较少检测到ctDNA（6例中只有1例[17%]），表明脑转移不易被ctDNA检测所发现。

图1 检测到ctDNA的患者的无复发生存（主要队列的101例患者）。A. 任何治疗前检测到和未检测到ctDNA患者的无复发生存率；B.随访期间检测到和未检测到ctDNA患者的无复发生存率；C. 随访期间检测到和未检测到ctDNA的个体患者的无复发生存

图2 不同乳腺癌亚型检测到ctDNA患者的无复发生存（研究开始和整个随访期间）。A. 联合队列中各主要乳腺癌亚型患者的无复发生存率，51例雌激素受体阳性(ER)和Her2阴性乳腺癌患者的危险比(HR)不能确定，因为ctDNA阴性组患者尚无复发，中位提前时间13.3个月，55例ERBB 2阳性乳腺癌患者的HR为15.2(95%CI，4.0～58.1，P＜0.001)，中位提前时间为14.5个月，38例三阴性乳腺癌患者的HR为27.6(95%CI，5.9～128.8；P＜0.001)，中位提前时间10.6个月；B．乳腺癌主要亚型个体患者的无复发生存

讨论

本研究发现，早期乳腺癌患者在随访期间的血液样本中检测到ctDNA与复发相关，所有乳腺癌亚型均无例外，23例颅外转移患者中有22例（95.7%）在临床复发前检测到ctDNA，三阴性乳腺癌的ctDNA水平最高，可能提示这部分乳腺癌有着较高的细胞增殖率和细胞转换率。任何治疗之前初诊时检测到ctDNA也与复发风险相关，这一点如果进一步得到证实，未来可纳入预后模型。

意义不明的克隆性造血随年龄增长很常见，有可能在ctDNA分析时导致假阳性结果。本项研究在对照组前瞻性地评估了意义不明克隆性造血，显示均为TP53突变，本研究中有3例患者存在ctDNA假阳性结果，随访18.4、42.3和50.7个月，患者均无复发。

需要进一步研究评估通过检测ctDNA是否能改善患者预后，目前三阴性乳腺癌的2期研究已经启动，有望为乳腺癌治疗建立一种新的模式，即分子复发时开始治疗，无需等到出现有症状的不可治愈的转移性疾病时再行治疗。

点评

虽然现阶段已经有很多肿瘤患者可以早期诊断得以根治，但终究有些患者会不可避免地面临肿瘤的复发及转移。而就是由于肿瘤的复发及转移的存在，显著地影响到了患者的心理状态甚至是社会功能，所以临床阶段一直在探寻可否提早预测患者的复发风险及时间。本研究证明，ctDNA可以有效地预测早期乳腺癌患者的复发转移风险，并有望成为临床随访检查中的有效工具，进而提供早期干预的机会改善患者的无进展甚至总生存期。

参考文献：

1.Assessment of Molecular Relapse Detection in Early-Stage Breast Cancer[J]. JAMA Oncol 2019.