近年来随着越来越多肿瘤靶向及免疫治疗药物的获批上市，部分药物也纳入了医保惠及更多患者。基于NGS的肿瘤多基因检测，作为精准医学强有力的工具，其在肿瘤临床中的应用日新月异。作为专注肿瘤精准医疗领域的国家高新技术企业，求臻医学特推出“臻才有料”系列活动，围绕肿瘤检测的临床应用，邀请权威专家共话肿瘤热点。

在第27届肿瘤防治宣传周到来之际，我们邀请到解放军总医院第四医学中心肿瘤内科的肖文华教授，与各位观众分享结直肠肿瘤精准医学最新进展。

结直肠癌常规基因检测在NCCN或CSCO指南中已有明确的规定，一般来讲，KRAS、NRAS、BRAF这三个基因的检测在各个三甲医院都有覆盖。但是随着科学研究进展，我们发现结直肠癌中其它基因也可能对肿瘤治疗产生越来越多影响，尤其是靶向治疗（抗EGFR的单克隆抗体——西妥昔单抗和帕尼单抗），HER2、NTRK和POLD1 等基因的突变都可能会影响到抗EGFR单克隆抗体的疗效。

所以，我们在制定临床治疗决策前，或者临床怀疑患者耐药时，除了检测NRAS、KRAS和BRAF基因外，还应尽可能地关注更多基因的突变状态，例如POLD1、POLE、PTEN、SMAD4、STK11。尤其是SMAD4，我们在临床中发现，即使是NRAS、KRAS、BRAF（三阴）野生型的患者，只要携带SMAD4突变，其使用EGFR单克隆抗体疗效特别差，即便是加上化疗。除此之外我们还发现，如果SMAD4基因发生失活突变，不仅会对抗EGFR治疗耐药，还会加速肿瘤进展，后续治疗选择有限。

综上，在临床诊治过程中，我们需常规检测NRAS、KRAS和BRAF基因的突变状态，还会使用免疫组化常规检测HER2蛋白表达情况。对一些经济条件比较好的患者，我们建议他做一个大Panel的基因检测，这将有助于发现可能影响抗EGFR疗效的致病基因突变，尤其是刚才提到的几个基因的突变。也将更有利于对患者治疗疗效的预测、预后的判断乃至后续的治疗决策有更精准的判断。

  肖文华教授：

众所周知，PIK3CA和PTEN这两个基因是TRK酪氨酸激酶下游很重要的基因，无论是EGFR、FGFR还是c-MET，其下游均包含一个特别重要的信号通路：PIK3CA/AKT/mTOR信号通路。所以即使在上游阻断EGFR，由于PIK3CA发生激活突变，仍然会激活下游的PIK3CA/AKT/mTOR，这种情况下使用抗EGFR治疗疗效肯定是差的。

PTEN是一个抑癌基因，可抑制PIK3CA活性。任何原因导致的PTEN缺失（甲基化、高甲基化、移码突变、终止密码子提前等），均可能导致其对PIK3CA/AKT/mTOR信号通路的抑制作用减弱，使得该信号通路较正常细胞活跃，进而影响到抗EGFR单克隆抗体的疗效。遇到这种疗效不佳的情况，如果我们能检测到PTEN基因变异，就可以增加相应的抑制剂，再联合抗EGFR单抗进行双靶治疗，但是否会疗效更佳，仍有待进一步的临床研究结果证实。

             肖文华教授：

目前来讲与化疗有效性或毒副作用相关的基因，作用机制明确，证据级别最高的基因是UGT1A1，这个基因的多态性可以指导伊立替康用药（结肠癌里常用的药物）。UGT1A1不同的基因型对于伊立替康药物的代谢有不同影响，产生的毒副作用也不同。但与欧洲人种相比，该基因的突变在中国人群比较少见，但其指示意义仍备受关注。

第二个更重要的基因是DPYD（编码DPD），该基因编码的DPD酶是降解5-氟尿嘧啶的一个关键酶、限速酶，体内80%的5-氟尿嘧啶由DPD酶代谢。目前发现，如果DYPD*2A、DYPD*13中相关的几个位点发生突变，那么DPD酶的活性就缺失或者是减低。这类患者使用5-氟尿嘧啶后无法降解，即使使用非常小的剂量，也会导致严重的毒性，甚至会导致白细胞明显下降，脓毒血症，口腔黏膜炎、胃肠道的粘膜脱落，非常严重的消化道发炎。

对于这部分患者，一般来讲使用氟尿嘧啶需要禁忌。我们曾经遇到用一片的希罗达就导致患者进ICU的情况，一片的卡培他滨500毫克剂量（平时该药物一般需要几千毫克的剂量）。所以检查这个基因，可为患者的严重毒副反应提供重要信息，对临床药物选择具有非常重大的意义。如果DPYD基因发生异常进而导致酶活性下降，我们可以避开使用该酶代谢的同类化疗药物，比如TAS102，此药物不通过DPYD的代谢，相对来讲在安全性方面就会好一些。

在化疗用药指导方面，UGT1A1和DPYD这两个基因我们用的更多一些，其它基因，目前还要进一步经过前瞻性的Ⅱ期、Ⅲ期临床研究验证，得出更加真实的结果。

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