近年来随着越来越多肿瘤靶向及免疫治疗药物的获批上市，部分药物也纳入了医保惠及更多患者。基于NGS的肿瘤多基因检测，作为精准医学强有力的工具，其在肿瘤临床中的应用日新月异。作为专注肿瘤精准医疗领域的国家高新技术企业，求臻医学特推出“臻才有料”系列活动，围绕肿瘤检测的临床应用，邀请权威专家共话肿瘤热点。

“臻才有料”前两期节目，我们有幸邀请到了解放军总医院第四医学中心肿瘤内科的肖文华教授，与各位观众分享了结直肠癌需要检测的基因、基因检测为化疗提供的指导、免疫治疗标志物及免疫治疗相关进展。今天，肖文华教授将针对遗传性肿瘤基因检测及液体活检在临床中的应用及发展趋势进行干货分享！

肖文华教授：

肿瘤遗传筛查是非常重要的，日益受到人们的重视。2013年，美国著名影星安吉丽娜·朱莉通过基因检测发现自己携带BRCA1基因突变，她是家族性乳腺癌患者。

目前，在遗传筛查这方面，各家公司使用Panel大小不一，有几十个基因、一百多个基因、两百个基因不等。国外目前使用的Pane大概有三百多个基因，它通过基因筛查发现所谓的胚系突变Germline mutation。更值得注意的是，近期有文章已经阐明所有肿瘤的遗传性跟胚系突变有明确的关系。该研究发现，每8位肿瘤患者中就有1位患者携带可能涉及到遗传性肿瘤的Germline mutation。

一提到结直肠癌，大家可能会想到什么呢？非息肉病性的遗传性结肠癌，就是所谓的林奇综合征，其它的我们知之甚少。实际上有很多其它基因改变，尤其是我们常见 DNA损伤修复（DDR）通路相关的基因缺陷也可能会引起结肠癌发病率增加。尽管它的遗传风险能力不如MMR涉及的4个基因的突变那么高，但是也可能会导致患癌风险增加，如RAD51C，这个基因的胚系突变可能会导致结肠癌的发生风险增加，并且还可能会遗传给下一代。

所以从这个角度来讲，我们应该增加对遗传性肿瘤的重视。因为好多人遗传基因改变不是得一种肿瘤，而是得多种肿瘤。尤其是林奇综合征，众所周知MMR的缺陷会引起这个方面的问题，它不只是结肠癌，对结肠癌以外的肿瘤（包括胃癌、胆管系统的肿瘤、膀胱癌、卵巢癌）的发生机会可能都会增加，结肠也可能多次发生肿瘤。所以对这部分患者我们要引起高度重视，如果他得了肿瘤，即使是治愈过后，我们也应加强对其它部位肿瘤监测的频度，跟林奇综合征相关的基因，涉及到的肿瘤监测频率可能比一般的人会更大一些，同时对其子女的遗传筛查也是非常重要的！

我们在临床当中发现，有很多患者都是携带各种各样的胚系突变。以往我们根据家系来进行基因遗传性肿瘤筛查，如目前大家认为有家族史的、一个人得多个肿瘤的、双器官的（比如双侧乳腺癌、双侧肾脏乳突状癌）、年轻患癌人群等，我们会建议他做一个遗传性肿瘤的筛查。

美国的梅奥医学中心，通过对2984名肿瘤患者进行多基因检测，发现13%的患者有一个与癌症发展相关的遗传基因突变，远远高出我们根据现有指南推荐对癌症患者进行基因筛查所得到的的比率。所以说，我们最后应该提高对每一位肿瘤患者进行遗传筛查的重视，否则可能会漏掉46%，也就意味着近50%的与遗传性肿瘤相关的基因突变被漏掉了，这对家庭成员有着重大的影响。

这个研究提醒我们，今后在遗传筛查这一块对肿瘤患者应该更重视。尤其是我们刚才提出来的那几个条件：有家族史的、早发肿瘤、双侧肿瘤这部分患者，更应该做遗传筛查，这对于其下一代人的肿瘤预防及相关遗传咨询是非常重要的。

肖文华教授：

液态活检，我觉得首先可能与基因检测公司有关系。有些人做血液样本的基因检测，一个基因突变都没有检测到。怎么可能呢？我们都知道肿瘤的发生是多步骤、多阶段的，是遗传事件累积的结果。一个基因都没有问题，显然在方法学上可能有问题。当然我们都知道：20%左右的肿瘤组织携带的突变由于肿瘤负荷低或者释放到血液中的突变丰度比较低等原因，在外周血ctDNA里检测不到。但是目前基于组织和血液样本的检测，整体一致性在70%-80%，现在有些早期肿瘤也可达50%。所以我首先对一些基因检测公司的检测方法学提出一点质疑。

血检也是一场革命。血检的优点是可以连续监测、空间异质性较小（因为穿刺只局限于某一个部位）。有些患者转移到多个部位，尤其是脑转移。众所周知，之前Cancer Discover曾发文，乳腺癌包括肺癌转移到大脑，有53%的脑转移病灶携带的基因突变与原发灶不一样，通过血检可能会解决这些空间异质性的问题。

我们临床上最常用的液态活检对于一部分患者尤其是结肠癌患者非常有益。我们知道KRAS基因突变，没有突变的患者可以接受西妥昔单抗治疗。治疗过程当中患者会出现耐药，再次进行基因检测最常见的是KRAS基因突变，当然也有其它的基因发生变异（BRAF基因变异）。一旦发现KRAS基因突变，我们会更早的预测到患者可能会出现耐药，因为KRAS基因突变的出现早于临床影像学提示的疾病进展，大概平均提前三个月左右的时间，甚至会更早。这对于我们治疗过程中，对于患者接受药物治疗的疗效监测、耐药机制的发现都是至关重要的。

目前有人提出来，如果患者有KRAS基因突变，通过治疗后发现血检阴性的，仍然有机会接受西妥昔单抗治疗，相关研究是阳性结果。所以血检对于患者治疗方案的选择，尤其是后线治疗意义重大。众所周知，结肠癌的治疗药物并不多，化疗类药物就三个，靶向治疗前线有两个，后线有三个，患者治疗获益有限。血检可以为患者后线治疗提供更多的治疗方案，这也是我认为血液动态监测非常重要的另一个原因。

目前用的更多的是MRD（分子残留病灶或微小/可测量残留病灶）。患者治疗或手术后，能够预测患者复发风险。如果手术切得非常干净，术后没有发现ctDNA阳性，即外周血检查不到ctDNA，那么这部分患者术后是否需要辅助治疗？如果是ctDNA阳性，可能复发的风险多大？辅助化疗后，ctDNA阳性，这部分患者会不会复发？通过ctDNA检测MRD，或许可以帮助我们解答这些疑问，同时也便于对肿瘤患者进行全程管理。

肖文华教授：

液态活检由于ctDNA的量比较少，检测阳性我们相信这个突变确实存在，因为其特异性比较高，但检测阴性，我们可能会怀疑这个结果，因为其敏感性低。所以，我认为组织样本检测是最重要的，尤其是手术获得的大标本的组织是最好的，其次是穿刺活检组织。实际上血检在我们初诊患者的治疗过程中是一个补充诊断，在临床拿不到组织样本的情况下，如果患者有广泛转移，我们建议通过血检获取突变情况。另外，血检在临床治疗过程中的动态监测是蛮重要的，还有就是在MRD检测方面。但是我认为要做到基因精准治疗，比如说选择何种靶向药，个人认为还是组织样本优先，血检做一个补充。

肖文华教授：

血检，对患者的依从性比较高，更容易接受；尤其是对于晚期的肿瘤患者、全身扩散的肿瘤患者，我觉得它的准确性还是非常高的，以后血检的临床应用会越来越多。尤其在治疗选择有限的情况下，通过液态活检我们可以发现更多的治疗靶点，可能更有利于我们对药物的选择。未来可能会开发一些专门用于液态活检的一些试剂盒，可能更精准一些。这样液态活检在晚期肿瘤中的应用可能也会更多一些。

专家介绍

解放军总医院

第四医学中心

肿瘤内科主任

肖文华 教授

主任医师、教授、博士生导师

北京市抗癌协会 理事

中国老年协会肿瘤专委会执委

中国老年协会肿瘤专委会分子靶向专委会常委

中国抗癌协会老年肿瘤专委会委员

中国药学会抗癌药物专委会委员

中国医师协会肿瘤分会委员

中国医促会肿瘤内科分会常委

《中国医药导报》、《世界华人消化杂志》编委

《中国肿瘤临床》、《中华临床医师杂志》 特邀审稿专家

国家自然科学基金委员会 评审专家

北京科学技术奖评审委员会 评审专家